历时八年登上Nature封面：线虫神经网络首次完整破解，揭秘大脑功能如何产生

栗子 安妮 发自 凹非寺
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大脑功能是如何从神经回路的运作中产生的，第一次有了比较明确的解释。

历时8年研究，哥伦比亚大学的博士后Steven J. Cook等人终于修成正果，他们的研究登上了今日Nature封面。

在这项研究中，研究人员画完了秀丽隐杆线虫全部神经元的完整图谱，以及全部神经元之间所有的7000个连接。

相比于此前对线虫神经图谱的手绘绘制，这项研究采用了全新绘制方法，甚至能将线虫的两种性别的差别都画出来。

这样看来，这项研究的意义别样且重大：

Nature在报道中表示，这项研究补全了线虫在头部进行繁重计算的神经环（Nerve Ring），这是非常重要的一部分。

纽约爱因斯坦医学院发育生物学家Scott Emmons表示，这是了解神经元如何相互作用以产生不同行为的重要一步。

罗切斯特大学副教授Douglas Portman表示，这项研究首次完整提供了动物神经系统对结构的理解。

一作Steven J. Cook在推特上表示，从2011年就参与了这个研究项目。历时8年研究，终于学有所成。

神秘的脑回路

选择这种秀丽隐杆线虫作为研究对象，有深层次的考量。

这是一种非寄生性线虫，身体透明，长度约1毫米，主要分布在温带地区的土壤中。

这种线虫有雄性和雌雄同体两种性别。自然条件下，雌雄同体虫占大多数，可自体受精，也可接受雄虫的精子产生后代。

除了性别分类比较特殊外，其在生物界的地位也非比寻常。

它具有固定且已知的细胞数量和发育过程，为第一种完成全基因组测序的多细胞真核生物，首个完成连接组（connectome，神经元连接）测定的生物体。

因为在秀丽隐杆线虫的整个身体里，只有大约1000个细胞。

但三分之一都是脑细胞，就是神经元。

(对比一下，人类大脑有百亿计的神经元。)

它们会控制线虫怎样蠕动，什么时候去寻找食物，或者要不要为了交配放弃一顿饱饭。

在拥有神经系统的生物里，它属于最简单的那一批了。

秀丽隐杆线虫的脑回路，是广大神经科学家们共同的测试对象。

他们都想知道，动物的神经系统到底是怎么工作的。

如今，一队研究人员把两种性别的秀丽隐杆线虫脑子里，所有神经元都画完整了。

大概有7000个神经元连接，密恐患者请退后。

这是雌雄同体 (雌) ：

这是雄性：

如果看不清，这里还有一张可以交互的图，点下网络上的任何一个神经元，就可以看到它在线虫身体里的位置：

https://static-content.springer.com/esm/art%3A10.1038%2Fs41586-019-1352-7/MediaObjects/41586_2019_1352_MOESM4_ESM.pdf

图上的信息，分成两部分。

第一部分，神经元和它们之间的连接，还有和肌肉以及末梢组织之间的连接。

不同的形状表示不同类型的神经细胞：

三角形是感官神经元；六边形是中间神经元；椭圆和圆是运动神经元；长方形是肌肉。

每种形状，还有不同的颜色，用来细分各类神经元。最终分成了46种神经元。

除此之外，还有神经元之间的连接：

一是黑色箭头，代表化学突触，是有方向的；

二是没有方向的红线，代表间隙连接 (或者叫电突触) 。

这样一来，就有了线虫神经网络的大致结构。但这还不够。

第二部分，研究人员把所有神经元分到了不同的层次，进一步了解信息在线虫神经网络里传递的流程：

用化学突触的极性，和物理连接网络的结构，来给神经元和末梢器官排序。这里用的是一个在网络里检测层次的算法。

比如，雌雄线虫共享了83个感官神经元，根据刺激的不同、连接方式的不同，以及触发行为的不同，可以分成6个类别。

再比如，中间神经元可以粗略分成三层，反映输出的优先级。

研究人员发现，这些输出，是在整个网络里可微分布的。

比如，中间神经元三层之间的化学连接，会形成一个前馈loop：

第三层瞄准 (targets) 第二层和第一层，而第二层瞄准第一层。

搞机器学习的小伙伴们，可能感受到了熟悉的味道。

有了这些，团队又仔细观察了线虫行为/动作的生成过程。

下图的神经元，全都向运动系统输送过信息。

运动系统，涉及了108个运动神经元，以及95块肌肉，肌肉又分成四排。

研究人员说，线虫的运动控制比想象中要复杂许多：

这108个神经元可以分成三组，包括支配前半身运动的头部神经元、支配其他肌肉的腹侧脊髓运动神经元，以及亚侧运动神经元。

它们和肌肉一起，总共要从其他神经元那里，接受82种不同的信号，组成了复杂的运动系统。

雌雄各不同

这么神奇的研究背后，是一套全新的脑回路绘制新方法。

论文显示，这份新的线虫两种性别的完整神经系统图谱，是在亚细胞结构分辨率下绘制的，而这是需要投入大量体力的工作。

他们先在显微镜下，拍摄了线虫不同部位高分辨率及低分辨率的切片图像。在这个过程中，线虫的神经元反应过程以及突触的连接信息也一并获取。

随后，他们收集了这些图像构建了一个连接组，就像显示了所有神经元连接的地图一样。

这是一张简化的神经元连接地图。在这张地图中，大部分的神经元连接关系在雄性和雌雄同体的线虫中都一样，用灰色连线来表示：

而图中紫色线为某些连接只存在于一种性别中，绿色线条两种性别中神经元的连接强度不同。

所以，这也是研究人员首次发现，不同性别的线虫，其“脑回路”到底有怎样的区别。

可以看出，两种性别的线虫，其轴突突起的排列是相似的。

雌雄同体的线虫复测神经节的轴切面，与雄性线虫节本能够对应：

但是，雄性和雌雄同体的连接有30%是不一样的，研究人员分析，主要的性别差异体现在生殖功能不同上。

在雄性线虫的尾部，也就是交配部位，就额外分布了大量的神经元连接。

用到的肌肉不同，对应的神经元就大有不同，其脑回路也会产生一定影响。

一只公线虫，和一只母线虫，脑回路是不一样的。

局限性

研究人员表示，这项研究也有一定的局限性。最大的局限就在于，它的“可迁移性”欠佳：

就算对于线虫来说，每个个体之间的神经元连接也有一定的差异，但这种研究方式，一次只能研究一个个体。

这个问题暂时还是无解的。

此外，目前还不清楚神经元之间连接的强度如何随线虫体型大小的变化而改变，也就是说，突触权重问题目前还没有条件进行探索。

研究人员也坦诚表示，虽然这项新研究比此前手绘版完整了不少，内容也更加丰富，但也缺失了一部分神经元的连接。

所以，新的连接组到底是不是“最完整的”，还是一个“哲学问题”。

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Nature报道：
https://www.nature.com/articles/d41586-019-02006-8

论文地址：
https://www.nature.com/articles/s41586-019-1352-7

— 完 —

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